C3 glomérulopathie : l’inhibition proximale du complément réduit-elle la protéinurie ?

La glomérulopathie à C3 (C3G) et la glomérulonéphrite membranoproliférative à complexes immuns (IC-MPGN) sont des maladies rénales rares liées à une activation incontrôlée du complément, avec une progression vers l’insuffisance rénale terminale chez jusqu’à 50 % des patients à 10 ans. Les options thérapeutiques sont limitées. Le pegcetacoplan, inhibiteur de C3 et C3b, cible en amont la cascade du complément. Cette étude de phase 3 évalue son efficacité et sa sécurité.

Essai multicentrique international, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (122 centres, 19 pays). Inclusion : Adolescents (12-17 ans) et adultes atteints de C3G ou d’IC-MPGN active, avec atteinte rénale native ou récidive post-transplantation, ont été randomisés 1:1 pour recevoir du pegcetacoplan 1080 mg SC deux fois par semaine (dose ajustée si < 50 kg) ou placebo, en plus du traitement standard (IEC/ARA2, ± immunosuppresseurs). Analyse en intention-to-treat. Issue primaire : variation du ratio protéinurie/créatininurie (UPCR) à 26 semaines (log-transformé). Issues secondaire principales : critère composite rénal (stabilisation du débit de filtration glomérulaire (DFG) ≤ 15 % + réduction ≥ 50 % UPCR), réduction ≥ 50 % UPCR, score histologique d’activité C3G et variation du DFG.

124 patients randomisés (63 pegcetacoplan, 61 placebo). 77 % présentaient une C3G ; 7 % étaient transplantés ; 44 % adolescents. Suivi : 26 semaines. Issue primaire : réduction relative de la protéinurie de 68,1 % sous pegcetacoplan par rapport au placebo (-67,2 % vs +2,9 % ; p < 0.001). Critère composite rénal : 49 % vs 3 % (RR 14.4 ; p < 0.001). Réduction ≥ 50 % UPCR : 60 % vs 5 % (RR 12.0 ; p < 0.001). Stabilisation du DFG plus fréquente sous traitement (différence moyenne +6.3 ml/min/1.73 m²). La variation du score histologique n’atteint pas la significativité. Tolérance comparable au placebo ; pas d’infection à germes encapsulés ; un décès lié à une pneumonie COVID-19.

L’inhibition proximale du complément entraîne une réduction rapide et marquée de la protéinurie, observée dans les sous-groupes, y compris adolescents et transplantés. La baisse de la protéinurie constitue un marqueur pronostique majeur dans la C3G, dont la traduction en bénéfice clinique durable devra être confirmée à plus long terme. Au-delà de cette pathologie rare, ces résultats illustrent l’intérêt d’une inhibition ciblée du complément dans les maladies glomérulaires médiées par cette cascade.

Chez les patients atteints de C3G ou d’IC-MPGN, le pegcetacoplan réduit significativement la protéinurie à 26 semaines sans problème de sécurité majeure. Ces données soutiennent l’intérêt d’une inhibition proximale du complément dans les glomérulopathies médiées par cette voie.